ATMP-Entwicklung & Marktzulassung

Basic Science

Präklinische Entwicklung

GMP-Prozessentwicklung &

Erwerb einer

Herstellungserlaubnis

Klinische Prüfung

(Phase I - III)

Arzneimittelzulassung

Markteinführung / Beginn der klinischen Anwendung

Verhandlungen und Festlegung eines Erstattungsbetrags

Langzeitnachverfolgung nach dem Inverkehrbringen

Basic Science

Präklinische Entwicklung

GMP-Prozessentwicklung & Erwerb einer Herstellungserlaubnis

Klinische Prüfung (Phase I - III)

Arzneimittelzulassung

Markteinführung / Beginn der klinischen Anwendung

Verhandlungen und Festlegung eines Erstattungsbetrags

Langzeitnachverfolgung nach dem Inverkehrbringen

Basic Science

Präklinische Entwicklung

GMP-Prozessentwicklung &

Erwerb einer

Herstellungserlaubnis

Klinische Prüfung

(Phase I - III)

Arzneimittelzulassung

Markteinführung / Beginn der klinischen Anwendung

Verhandlungen und Festlegung eines Erstattungsbetrags

Langzeitnachverfolgung nach dem Inverkehrbringen

Ziel

Identifikation des therapeutischen Ansatzes, Umsetzbarkeit und erste Sicherheitsbewertungen.

Wichtige Schritte

Genetische Validierung, Biomarker-Identifikation, Omics-Technologien, Vektoroptimierung, Zelllinien-Tests, Organoid-Modelle, Prüfungen zur ersten Sicherheit und Toxizitätshinweisen, POC

Beteiligte Einrichtungen/ Institutionen/ Behörden

Ausführende Einrichtung: In der Regel -universitäre und außeruniversitäre FE (z. B. MPI Helmholtz-Zentren, Fraunhofer-Institute)

Entscheidungsträger:
Universitäre und außeruniversitäre FE (z. B. MPI Helmholtz-Zentren, Fraunhofer-Institute) und Fördermittelgeben (z. B. DFG; äq. USA: NIH )

Technologietransfer-Aspekte

Schutz des geistigen Eigentums durch Patentanmeldung und frühzeitige IP-Sicherung
Kooperationsverträge mit Industriepartnern
Transfer von Know-how
Validierung der Forschungserkenntnisse für die praktische Anwendung und Scale-up Strategien

Regulatorische Aspekte

Frühe ATMP-Einordnung / Produktklassifikation
Wirkmechanismus, Zielpopulation, Produktidee schärfen
Ausgangsmaterialien, Zelltyp/Vektor, Herstellbarkeit mitdenken
Erste Sicherheitsrisiken: Immunogenität, Tumorigenität, Persistenz
Regulation als Orientierung für Translation: von Forschungsidee zu entwickelbarem Produkt

Typische Dauer / Kostengrößenordnung [€]

3 – 6 Jahre

10 – 30 Millionen

Beispiel: CAR-T-Zelltherapie

Identifikation von CD19 als Zielstruktur für CAR-T-Zellen.

Ziel

Bewertung von Sicherheit und Pharmakokinetik in geeigneten in vitro- und Tiermodellen

Wichtige Schritte

Wahl des geeigneten in vitro- oder Tiermodells zur Untersuchung des Wirkmechanismus,

Toxikologische Studien und PK/PD-Analysen zur Identifikation von negativen Effekten und Dosis- Effekten auf einzelne Organe, Biodistributionsstudien, Immunogenitäts-Bewertung zur Bewertung einer Immunreaktion und Untersuchung der Langzeittoxizität;

Beginn der der Erstellung der regulatorisch notwendigen Dokumentation, (z. B. IMPD),

Beginn der GMP-Prozessentwicklung zur Vorbereitung der Genehmigung von klinischen Studien

Beteiligte Einrichtungen/ Institutionen/ Behörden

Ausführende Einrichtung: Universitäre und außeruniversitäre FE (z. B. MPI Helmholtz-Zentren, Fraunhofer-Institute), CROs, pharmazeutische Unternehmen

Entscheidungsträger:
Universitäre und außeruniversitäre FE (z. B. MPI Helmholtz-Zentren, Fraunhofer-Institute), pharmazeutische Unternehmen

Technologietransfer-Aspekte

Festigung des Patentschutzes für die (präklinische) Therapieentwicklung, sowie IP-Sicherung
Co-Entwicklung und/oder Lizenzierung an Entwicklungspartner
Validierung und Transfer präklinischer Daten/Methoden/Testsysteme
Vorbereitung der industriellen Herstellung und Skalierung

Regulatorische Aspekte

Risikobasierter präklinischer Entwicklungsplan
Geeignete Modelle begründen: in vitro, ex vivo, Tiermodell, Organoid
Sicherheit: Biodistribution, Persistenz, Off-target, Immunogenität, Tumorigenität
Dosisbegründung für First-in-Human
Vorbereitung IMPD, IB, Prüfplan und Behördenberatung

Typische Dauer / Kostengrößenordnung [€]

1 – 3 Jahre

5 – 10 Millionen

Beispiel: CAR-T-Zelltherapie

Mausmodelle zur ersten Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von CD19-CAR-T-Zellen

Ziel

Entwicklung eines GMP-gerechten Herstellungsprozesses, Herstellung unter GMP-Bedingungen mit Qualitätskontrolle, Beantragung und Erlangung der Erlaubnis zur Herstellung eines spezifischen therapeutischen Produktes

Wichtige Schritte

GMP-Prozessentwicklung & Validierung: GMP-konforme Entwicklung mit schrittweiser Qualifizierung und Validierung kritischer Prozesse (aseptisch, analytisch, prozessspezifisch)

Produktion & Qualitätskontrolle:
Herstellung mit kontinuierlichen In-Process-Kontrollen (Zellzahl, Viabilität, Transduktion) sowie Endproduktprüfungen vor Freigabe (Sterilität, Mykoplasmen, Endotoxine). Ergänzende Stabilitätsstudien für Haltbarkeit und Lagerungsbedingungen

Skalierung & Zulassung:
Produktionsskalierung nach erfolgreicher Validierung, gefolgt von Antrag und Erhalt der Herstellungserlaubnis bei bestätigter GMP-Konformität

Beteiligte Einrichtungen/ Institutionen/ Behörden

GMP-Entwicklung
Ausführende Einrichtung: Universitäre und außeruniversitäre FE (z. B. MPI Helmholtz-Zentren, Fraunhofer-Institute), pharmazeutische Unternehmen, CDMOs

Herstellungserlaubnis
Regulatorische Entscheidungsträger:
Landesbehörden im Benehmen mit dem PEI

Technologietransfer-Aspekte

Entwicklung der Produktionsverfahren (Patentschutz)
Technologietransfer vom Forschungs- zum Produktionsmaßstab
Analytische Methodenvalidierung und -transfer
Automatisierungstechnologie
Sicherstellung der Qualitätsstandards für die Zulassung /Clean-room-Technologie
Dokumentation der patentgeschützten Herstellungsverfahren
Schulung des Personals für die qualitätsgesicherte Produktion
Einrichtung der Qualitätskontrolle für die behördliche Prüfung

Regulatorische Aspekte

GMP-gerechter Herstellungsprozess und Qualitätsstrategie
Kritische Qualitätsmerkmale und Prozessparameter definieren
Wirksamkeitstest, Freigabekriterien, Stabilität, etc.
Patient*in-Produkt-Zuordnung, Rückverfolgbarkeit von Entnahme bis Anwendung sowie GMP-konforme Herstellung und Qualitätskontrolle
Herstellungserlaubnis und GMP-Compliance als Voraussetzung für klinische Anwendung
Einreichung PIP oder Waver

Typische Dauer / Kostengrößenordnung [€]

1 – 3 Jahre

Prozessentwicklung und QC
20 – 50 Millionen

Behördenkosten, Inspektionen und Herstellungserlaubnis 5.000 – 20.000

Beispiel: CAR-T-Zelltherapie

Herstellung von Patient*innenspezifischen CD19-CAR-T-Zellen unter GMP-Bedingungen, gefolgt von Herstellungserlaubnis

Ziel

Bewertung von Sicherheit, Wirksamkeit und optimaler Dosierung bei Probanden*innen

Wichtige Schritte

Beantragung der klinischen Prüfung:
Erstellung der notwendigen Dokumente (Clinical Trial Protocol, IB, IMPD), Einreichung bei den zuständigen Behörden

Phase I (kleine Kohorte):
Sicherheitsprüfung, Dosiseskalation, Biomarker-Analyse

Phase II (mittelgroße Kohorte):
Dosisfindung, PD und Wirksamkeit

Phase III (große Kohorte):
z. B. Multizentrische klinische Prüfung, Langzeitdaten

Beteiligte Einrichtungen/ Institutionen/ Behörden

Ausführende Einrichtung:
Klinische Prüfzentren, Sponsor (z. B. akademische Einrichtungen, pharmazeutische Unternehmen, etc.), CROs,

Regulatorische Beratungs- und Entscheidungsträger:
EMA (EU): erste Vorabstimmungen und ATMP- Klassifizierung, PEI: Bewertung der klinischen Studie auf Qualität und Sicherheit, Ethikkommissionen ethische Genehmigung (parallel zum PEI),

äq. USA: FDA

Technologietransfer-Aspekte

Transfer von geschützten klinischen Prüfdaten und Protokollen (ein oder mehrere Prüf-Kliniken)
Übertragung der geschützten Behandlungsprotokolle und Strategien in die Kliniken
Training und Kompetenznachweis
Logistikkette vom Spender bis zur Reinfusion
Sicherstellung der Patient*innensicherheit durch standardisierte Verfahren, Patient*innenrekrutierungsstrategien

Regulatorische Aspekte

Genehmigung über zuständige Behörden und Ethikkommissionen
Zentrale Dokumente: Prüfplan, IMPD, IB, GMP-Nachweise, u.a.

Regulatorische Beratungs- und Entscheidungsträger:

Ggf. GVO-/Umweltaspekte und Langzeit-Follow-up
Evidenz früh auf Zulassung und spätere Nutzenbewertung ausrichten

Typische Dauer / Kostengrößenordnung [€]

5 – 7 Jahre

100 – 300 Millionen

Beispiel: CAR-T-Zelltherapie

Kymriah^® und Yescarta^® durchliefen klinische Studien zur Behandlung von B-Zell-Leukämien und Lymphomen

Ziel

Offizielle Arzneimittelzulassung basierend auf relevanten präklinischen und klinischen Daten

Wichtige Schritte

Einreichung des Zulassungsantrags¹ unter Vorlage aller relevanten Daten² für die wissenschaftliche Bewertung³ , inklusive verpflichtender Elemente, z. B. PIP und ggf. regulatorischer Sonderstatus⁴,

parallele Erstellung eines RMP zur Identifizierung potenzieller Risiken und Definition entsprechender Überwachungsmaßnahmen,

darauffolgende Erteilung einer regulären oder bedingten Marktzulassung (hier müssen weitere Daten nachgereicht werden)

¹EU: MAA, äq. USA: BLA
²z. B. präklinisch, klinisch, etc.
³Nutzen-Risiko-Verhältnis
⁴z. B. ODD

Beteiligte Einrichtungen/ Institutionen/ Behörden

Entscheidungsträger:
EU: EMA

äq. USA: FDA

Technologietransfer-Aspekte

Einreichung der Zulassungsunterlagen bei z. B. EMA (EU-Behörde) und FDA (US-Behörde)
Transfer von regulatorischen Dossiers
Globale Zulassungsstrategie
Post-Marketing-Safety-System
Internationale Anerkennung der Therapie als medizinischer Fortschritt durch Marktzulassung

Regulatorische Aspekte

Zentrale EU-Zulassung über EMA/CHMP
Dossier: Qualität/CMC, Präklinik, Klinik, GMP, RMP, PV
Nutzen-Risiko-Bewertung als Kern der Zulassung
Optionen prüfen: ODD, PRIME, beschleunigte oder bedingte Zulassung
Register, Risikominimierung und Post-Authorisation-Auflagen berücksichtigen

Typische Dauer / Kostengrößenordnung [€]

1 – 2 Jahre
Regulatorische Zulassungskosten 2 – 3 Millionen (in EU)

Beispiel: CAR-T-Zelltherapie

FDA-Zulassung (in den USA) von Kymriah^® (Novartis) im Jahr 2017 als erste CAR-T-Zelltherapie

Ziel

Sichere und effektive Verabreichung an den/die Patient*in, inklusive Vor- und Nachbehandlung; Skalierung von Logistik und Produktion

Wichtige Schritte

Patient*innenselektion, ggf. Produktherstellung, Lieferung, Applikation, Monitoring, ggf. Behandlung von Nebenwirkungen

Beteiligte Einrichtungen/ Institutionen/ Behörden

Qualifizierte Kliniken
Qualifiziert für Behandlungen mit ATMPs

Spezialisierte Kliniken
Qualifizierte Kliniken mit zusätzlicher Erfahrung bei Behandlungen mit ATMPs

Transfusionszentren
Fokus auf Blutprodukte

Entscheidungsträger:
G-BA: Setzt Mindestanforderungen der Zentren fest

MD: Prüfung der Mindestanforderungen

Technologietransfer-Aspekte

Übertragung der Therapie in die klinische Routine (z. B. Produkthandhabung, Logistik, Datenübertragung, Behandlungsprotokolle)
Patient*innenaufklärung und Schulung des medizinischen Personals

Regulatorische Aspekte

Umsetzung der Zulassungsbedingungen in der Versorgung
Qualifizierte Zentren, geschultes Personal, standardisierte Abläufe
Logistik, ggf. Kryotransport und Temperaturkontrolle, Rückverfolgbarkeit
Nebenwirkungsmanagement und Risikominimierungsmaßnahmen
Sichere Anwendung als Teil der regulatorischen Gesamtstrategie

Typische Dauer / Kostengrößenordnung [€]

6 – 12 Monate

0,2 – 4 Millionen pro Patient*in

Beispiel: CAR-T-Zelltherapie

Herstellung und Infusion von CD19-CAR-T-Zellen bei Patient*innen mit refraktärem B-Zell-Lymphom

Ziel

Durchführen einer Zusatznutzenbewertung beim G-BA und nachfolgend Verhandlung eines Erstattungsbetrags mit dem GKV-Spitzenverband

Wichtige Schritte

Erstellung eines Dossiers zum Beleg eines Zusatznutzens durch den Hersteller,

Durchführung des Stellungnahmeverfahrens beim G-BA unter Berücksichtigung klinischer Expertise,

Beschluss des G-BA über den Zusatznutzen, darauf basierend Verhandlungen des Herstellers mit dem GKV-Spitzenverband über den Erstattungsbetrag

Beteiligte Einrichtungen/ Institutionen/ Behörden

Zusatznutzenbewertung
Ausführende Einrichtung: IQWiG (Wissenschaftliche Analyse und Bewertungsbericht für G-BA)

Entscheidungsträger:
G-BA

Erstattungsbetragsverhandlung
Ausführende Einrichtung: GKV-Spitzenverband (Vertreter für gesetzliche Krankenkassen) und Hersteller, die zu einer einvernehmlichen Entscheidung kommen, sonst entscheidet eine Schiedsstelle

Technologietransfer-Aspekte

Nachweis des Zusatznutzens in der Versorgung gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie
Verhandlungen zur Höhe des Erstattungsbetrags insbesondere auf der Basis der Höhe des Zusatznutzens
möglicherweise Erhebung weiterer Daten aus der Routineanwendung

Regulatorische Aspekte

Zulassung ≠ gesicherter Patient*innenzugang
AMNOG: frühe Nutzenbewertung, Zusatznutzen, Vergleichstherapie
Patient*innenrelevante Endpunkte und Evidenzlücken früh mitdenken
Preisverhandlung mit GKV-Spitzenverband
Klinische Entwicklung auf spätere Erstattung und Versorgungspraxis ausrichten

Typische Dauer / Kostengrößenordnung [€]

Ca. 12 Monate

1 – 4 Millionen

Beispiel: CAR-T-Zelltherapie

Vertraglich geregelte Kostenerstattung der Behandlung mit Kymriah^® durch Krankenkassen nach AMNOG-Bewertung

Ziel

Langfristige Überwachung von Sicherheit und Wirksamkeit bei Anwendung des Produkts

Wichtige Schritte

Erstellung eines PV- / RMP- / Post-Authorisation-Plans.

Dieser beinhaltet u. a.: PV zur kontinuierlichen Erfassung und Bewertung von Nebenwirkungen, Langzeit-Follow-up zur Beobachtung der Patient*innen über einen längeren Zeitraum, RMP und regelmäßige Sicherheitsberichte

Ergänzende Daten aus RWE-Registerstudien

Beteiligte Einrichtungen/ Institutionen/ Behörden

Ausführende Einrichtung:
Hersteller (z. B. akademische Einrichtungen, pharmazeutische Unternehmen, etc.), Pharmakovigilanz-Netzwerke, klinische Register, Gesundheitspersonal und Patient*innen

Entscheidungsträger:
EU: EMA
Genehmigung von Risikomanagementplänen und Festlegung von PASS und PAES),

(äq. USA: FDA)

Technologietransfer-Aspekte

PV und RMP
Registeranbindung
Sammlung und Integration von Real-World-Daten aus der klinischen Praxis
Datentransfer zur Kontinuierlichen Verbesserung der Therapie für Patient*innen
Langzeit Aufrechterhaltung der Herstellung und Zurverfügungstellung der entwickelten Therapien

Regulatorische Aspekte

PV und RMP
Langzeit-Follow-up, Register, Real-World-Daten
Überwachung später Risiken: z. B.: Persistenz, späte Toxizität, Zweitmalignome, Wirksamkeitsverlust
PASS/PAES und regulatorische Auflagen erfüllen
Nachzulassungsphase als Teil des ATMP-Entwicklungsmodells

Typische Dauer / Kostengrößenordnung [€]

5 – 15 Jahre

0,5 – 1 Million

Beispiel: CAR-T-Zelltherapie

Langzeitüberwachung zur Erfassung von Wirksamkeit und Sicherheit bei Patient*innen, die mit Kymriah^® behandelt wurden