ATMP-Entwicklung & Marktzulassung
Grundlagenforschung
Präklinische Entwicklung
GMP-Prozessentwicklung &
Erwerb einer
Herstellungserlaubnis
Klinische Prüfung
(Phase I - III)
Arzneimittelzulassung
Markteinführung / Beginn der klinischen Anwendung
Verhandlungen und Festlegung eines Erstattungsbetrags
Langzeitnachverfolgung nach dem Inverkehrbringen
ATMP-Entwicklung & Marktzulassung
Grundlagenforschung
Präklinische Entwicklung
GMP-Prozessentwicklung & Erwerb einer Herstellungserlaubnis
Klinische Prüfung (Phase I - III)
Arzneimittelzulassung
Markteinführung / Beginn der klinischen Anwendung
Verhandlungen und Festlegung eines Erstattungsbetrags
Langzeitnachverfolgung nach dem Inverkehrbringen
Grundlagenforschung
Präklinische Entwicklung
GMP-Prozessentwicklung &
Erwerb einer
Herstellungserlaubnis
Klinische Prüfung
(Phase I - III)
Arzneimittelzulassung
Markteinführung / Beginn der klinischen Anwendung
Verhandlungen und Festlegung eines Erstattungsbetrags
Langzeitnachverfolgung nach dem Inverkehrbringen
Ziel
Identifikation des therapeutischen Ansatzes, Umsetzbarkeit und erste Sicherheitsbewertungen.
Wichtige Schritte
- Genetische Validierung, Biomarker-Identifikation, Omics-Technologien, Vektoroptimierung, Zelllinien-Tests, Organoid-Modelle
- Prüfungen zur ersten Sicherheit und Toxizitätshinweisen
- POC
Beteiligte Einrichtungen/ Institutionen/ Behörden
Ausführende Einrichtung:
In der Regel -universitäre und außeruniversitäre FE (z.B. MPI, Helmholtz-Zentren, Fraunhofer-Institute)
Entscheidungsträger:
Universitäre und außeruniversitäre FE (z.B. MPI, Helmholtz-Zentren, Fraunhofer-Institute) und Fördermittelgeben (z.B. DFG; äq. USA: NIH )
Technologietransfer-Aspekte
- Schutz des geistigen Eigentums durch Patentanmeldung und frühzeitige IP-Sicherung
- Kooperationsverträge mit Industriepartnern
- Transfer von Know-how
- Validierung der Forschungserkenntnisse für die praktische Anwendung und Scale-up Strategien
Regulatorische Aspekte
- Frühe ATMP-Einordnung / Produktklassifikation
- Wirkmechanismus, Zielpopulation, Produktidee schärfen
- Ausgangsmaterialien, Zelltyp/Vektor, Herstellbarkeit mitdenken
- Erste Sicherheitsrisiken: Immunogenität, Tumorigenität, Persistenz
- Regulation als Orientierung für Translation: von Forschungsidee zu entwickelbarem Produkt
Typische Dauer / Kostengrößenordnung [€]
3 – 6 Jahre
10 – 30 Millionen
Beispiel: CAR-T-Zelltherapie
Identifikation von CD19 als Zielstruktur für CAR-T-Zellen.
Ziel
Bewertung von Sicherheit und Pharmakokinetik in geeigneten in vitro- und Tiermodellen
Wichtige Schritte
- Wahl des geeigneten in vitro- oder Tiermodells zur Untersuchung des Wirkmechanismus
- Toxikologische Studien und PK/PD-Analysen zur Identifikation von negativen Effekten und Dosis- Effekten auf einzelne Organe, Biodistributionsstudien, Immunogenitäts-Bewertung zur Bewertung einer Immunreaktion und Untersuchung der Langzeittoxizität
- Beginn der der Erstellung der regulatorisch notwendigen Dokumentation, (z.B. IMPD)
- Beginn der GMP-Prozessentwicklung zur Vorbereitung der Genehmigung von klinischen Studien
Beteiligte Einrichtungen/ Institutionen/ Behörden
Ausführende Einrichtung:
Universitäre und außeruniversitäre FE (z.B. MPI, Helmholtz-Zentren, Fraunhofer-Institute), CROs, pharmazeutische Unternehmen
Entscheidungsträger:
Universitäre und außeruniversitäre FE (z.B. MPI, Helmholtz-Zentren, Fraunhofer-Institute), pharmazeutische Unternehmen
Technologietransfer-Aspekte
- Festigung des Patentschutzes für die (präklinische) Therapieentwicklung, sowie IP-Sicherung
- Co-Entwicklung und/oder Lizenzierung an Entwicklungspartner
- Validierung und Transfer präklinischer Daten/Methoden/Testsysteme
- Vorbereitung der industriellen Herstellung und Skalierung
Regulatorische Aspekte
- Risikobasierter präklinischer Entwicklungsplan
- Geeignete Modelle begründen: in vitro, ex vivo, Tiermodell, Organoid
- Sicherheit: Biodistribution, Persistenz, Off-target, Immunogenität, Tumorigenität
- Dosisbegründung für First-in-Human
- Vorbereitung IMPD, IB, Prüfplan und Behördenberatung
Typische Dauer / Kostengrößenordnung [€]
1 – 3 Jahre
5 – 10 Millionen
Beispiel: CAR-T-Zelltherapie
Einsatz von Mausmodellen zur ersten Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von CD19-CAR-T-Zellen
Ziel
Entwicklung eines GMP-gerechten Herstellungsprozesses, Herstellung unter GMP-Bedingungen mit Qualitätskontrolle, Beantragung und Erlangung der Erlaubnis zur Herstellung eines spezifischen therapeutischen Produktes
Wichtige Schritte
GMP-Prozessentwicklung & Validierung:
GMP-konforme Entwicklung mit schrittweiser Qualifizierung und Validierung kritischer Prozesse (aseptisch, analytisch, prozessspezifisch)
Produktion & Qualitätskontrolle:
Herstellung mit kontinuierlichen In-Process-Kontrollen (Zellzahl, Viabilität, Transduktion) sowie Endproduktprüfungen vor Freigabe (Sterilität, Mykoplasmen, Endotoxine). Ergänzende Stabilitätsstudien für Haltbarkeit und Lagerungsbedingungen
Skalierung & Zulassung:
Produktionsskalierung nach erfolgreicher Validierung, gefolgt von Antrag und Erhalt der Herstellungserlaubnis bei bestätigter GMP-Konformität
Beteiligte Einrichtungen/ Institutionen/ Behörden
GMP-Entwicklung
Ausführende Einrichtung:
Universitäre und außeruniversitäre FE (z.B. MPI, Helmholtz-Zentren, Fraunhofer-Institute), pharmazeutische Unternehmen, CDMOs
Herstellungserlaubnis
Regulatorische Entscheidungsträger:
Landesbehörden im Benehmen mit dem PEI
Technologietransfer-Aspekte
- Entwicklung der Produktionsverfahren (Patentschutz)
- Technologietransfer vom Forschungs- zum Produktionsmaßstab
- Analytische Methodenvalidierung und -transfer
- Automatisierungstechnologie
- Sicherstellung der Qualitätsstandards für die Zulassung /Clean-room-Technologie
- Dokumentation der patentgeschützten Herstellungsverfahren
- Schulung des Personals für die qualitätsgesicherte Produktion
- Einrichtung der Qualitätskontrolle für die behördliche Prüfung
Regulatorische Aspekte
- GMP-gerechter Herstellungsprozess und Qualitätsstrategie
- Kritische Qualitätsmerkmale und Prozessparameter definieren
- Wirksamkeitstest, Freigabekriterien, Stabilität, etc.
- Patient*in-Produkt-Zuordnung, Rückverfolgbarkeit von Entnahme bis Anwendung sowie GMP-konforme Herstellung und Qualitätskontrolle
- Herstellungserlaubnis und GMP-Compliance als Voraussetzung für klinische Anwendung
- Einreichung PIP oder Waver
Typische Dauer / Kostengrößenordnung [€]
1 – 3 Jahre
Prozessentwicklung und QC
20 – 50 Millionen
Behördenkosten, Inspektionen und Herstellungserlaubnis 5.000 – 20.000
Beispiel: CAR-T-Zelltherapie
Entwicklung eines Herstellungsprozesses von Patient*innenspezifischen CD19-CAR-T-Zellen unter GMP-Bedingungen, gefolgt von der Erlangung der entsprechenden Herstellungserlaubnis
Ziel
Bewertung von Sicherheit, Wirksamkeit und optimaler Dosierung bei Probanden*innen
Wichtige Schritte
Beantragung der klinischen Prüfung:
Erstellung der notwendigen Dokumente (Clinical Trial Protocol, IB, IMPD), Einreichung bei den zuständigen Behörden
Phase I (kleine Kohorte):
Sicherheitsprüfung, Dosiseskalation, Biomarker-Analyse
Phase II (mittelgroße Kohorte):
Dosisfindung, PD und Wirksamkeit
Phase III (große Kohorte):
z.B. Multizentrische klinische Prüfung, Langzeitdaten
Beteiligte Einrichtungen/ Institutionen/ Behörden
Ausführende Einrichtung:
Klinische Prüfzentren, Sponsor (z.B. akademische Einrichtungen, pharmazeutische Unternehmen, etc.), CROs
Regulatorische Beratungs- und Entscheidungsträger:
EMA (EU): erste Vorabstimmungen und ATMP- Klassifizierung, PEI: Bewertung der klinischen Studie auf Qualität und Sicherheit, Ethikkommissionen ethische Genehmigung (parallel zum PEI)
äq. USA: FDA
Technologietransfer-Aspekte
- Transfer von geschützten klinischen Prüfdaten und Protokollen (ein oder mehrere Prüf-Kliniken)
- Übertragung der geschützten Behandlungsprotokolle und Strategien in die Kliniken
- Training und Kompetenznachweis
- Logistikkette vom Spender bis zur Reinfusion
- Sicherstellung der Patient*innensicherheit durch standardisierte Verfahren, Patient*innenrekrutierungsstrategien
Regulatorische Aspekte
- Genehmigung über zuständige Behörden und Ethikkommissionen
- Zentrale Dokumente: Prüfplan, IMPD, IB, GMP-Nachweise, u.a.
Regulatorische Beratungs- und Entscheidungsträger:
- Ggf. GVO-/Umweltaspekte und Langzeit-Follow-up
- Evidenz früh auf Zulassung und spätere Nutzenbewertung ausrichten
Typische Dauer / Kostengrößenordnung [€]
5 – 7 Jahre
100 – 300 Millionen
Beispiel: CAR-T-Zelltherapie
Kymriah® und Yescarta® durchliefen klinische Studien zur Behandlung von B-Zell-Leukämien und Lymphomen
Ziel
Offizielle Arzneimittelzulassung basierend auf relevanten präklinischen und klinischen Daten
Wichtige Schritte
- Einreichung des Zulassungsantrags1 unter Vorlage aller relevanten Daten2 für die wissenschaftliche Bewertung3 , inklusive verpflichtender Elemente, z.B. PIP und ggf. regulatorischer Sonderstatus4
- Parallele Erstellung eines RMP zur Identifizierung potenzieller Risiken und Definition entsprechender Überwachungsmaßnahmen
- Darauffolgende Erteilung einer regulären oder bedingten Marktzulassung (hier müssen weitere Daten nachgereicht werden)
1EU: MAA, äq. USA: BLA
2z.B. präklinische und klinische Daten
3Nutzen-Risiko-Verhältnis
4z.B. ODD
Beteiligte Einrichtungen/ Institutionen/ Behörden
Entscheidungsträger:
EU: EMA
äq. USA: FDA
Technologietransfer-Aspekte
- Einreichung der Zulassungsunterlagen bei z.B. EMA (EU-Behörde) und FDA (US-Behörde)
- Transfer von regulatorischen Dossiers
- Globale Zulassungsstrategie
- Post-Marketing-Safety-System
- Internationale Anerkennung der Therapie als medizinischer Fortschritt durch Marktzulassung
Regulatorische Aspekte
- Zentrale EU-Zulassung über EMA/CHMP
- Dossier: Qualität/CMC, Präklinik, Klinik, GMP, RMP, PV
- Nutzen-Risiko-Bewertung als Kern der Zulassung
- Optionen prüfen: ODD, PRIME, beschleunigte oder bedingte Zulassung
- Register, Risikominimierung und Post-Authorisation-Auflagen berücksichtigen
Typische Dauer / Kostengrößenordnung [€]
1 – 2 Jahre
Regulatorische Zulassungskosten:
2 – 3 Millionen (in EU)
Beispiel: CAR-T-Zelltherapie
FDA-Zulassung (in den USA) von Kymriah® (Novartis) im Jahr 2017 als erste CAR-T-Zelltherapie
Ziel
Sichere und effektive Verabreichung an den/die Patient*in, inklusive Vor- und Nachbehandlung; Skalierung von Logistik und Produktion
Wichtige Schritte
- Patient*innenselektion
- Ggf. Produktherstellung
- Lieferung, Applikation, Monitoring
- Ggf. Behandlung von Nebenwirkungen
Beteiligte Einrichtungen/ Institutionen/ Behörden
Qualifizierte Kliniken
Qualifiziert für Behandlungen mit ATMPs
Spezialisierte Kliniken
Qualifizierte Kliniken mit zusätzlicher Erfahrung bei Behandlungen mit ATMPs
Transfusionszentren
Fokus auf Blutprodukte
Entscheidungsträger:
G-BA: Setzt Mindestanforderungen der Zentren fest
MD: Prüfung der Mindestanforderungen
Technologietransfer-Aspekte
- Übertragung der Therapie in die klinische Routine (z.B. Produkthandhabung, Logistik, Datenübertragung, Behandlungsprotokolle)
- Patient*innenaufklärung und Schulung des medizinischen Personals
Regulatorische Aspekte
- Umsetzung der Zulassungsbedingungen in der Versorgung
- Qualifizierte Zentren, geschultes Personal, standardisierte Abläufe
- Logistik, ggf. Kryotransport und Temperaturkontrolle, Rückverfolgbarkeit
- Nebenwirkungsmanagement und Risikominimierungsmaßnahmen
- Sichere Anwendung als Teil der regulatorischen Gesamtstrategie
Typische Dauer / Kostengrößenordnung [€]
6 – 12 Monate
0,2 – 4 Millionen pro Patient*in
Beispiel: CAR-T-Zelltherapie
Herstellung und anschließende Infusion von CD19-CAR-T-Zellen bei Patient*innen mit refraktärem B-Zell-Lymphom
Ziel
Durchführen einer Zusatznutzenbewertung beim G-BA und nachfolgend Verhandlung eines Erstattungsbetrags mit dem GKV-Spitzenverband
Wichtige Schritte
- Erstellung eines Dossiers zum Beleg eines Zusatznutzens durch den Hersteller
- Durchführung des Stellungnahmeverfahrens beim G-BA unter Berücksichtigung klinischer Expertise
- Beschluss des G-BA über den Zusatznutzen, darauf basierend Verhandlungen des Herstellers mit dem GKV-Spitzenverband über den Erstattungsbetrag
Beteiligte Einrichtungen/ Institutionen/ Behörden
Zusatznutzenbewertung
Ausführende Einrichtung:
IQWiG (Wissenschaftliche Analyse und Bewertungsbericht für G-BA)
Entscheidungsträger:
G-BA
Erstattungsbetragsverhandlung
Ausführende Einrichtung:
GKV-Spitzenverband (Vertreter für gesetzliche Krankenkassen) und Hersteller, die zu einer einvernehmlichen Entscheidung kommen, sonst entscheidet eine Schiedsstelle
Technologietransfer-Aspekte
- Nachweis des Zusatznutzens in der Versorgung gegenüber einer zweckmäßigen Vergleichstherapie
- Verhandlungen zur Höhe des Erstattungsbetrags insbesondere auf der Basis der Höhe des Zusatznutzens
- möglicherweise Erhebung weiterer Daten aus der Routineanwendung
Regulatorische Aspekte
- Zulassung ≠ gesicherter Patient*innenzugang
- AMNOG: frühe Nutzenbewertung, Zusatznutzen, Vergleichstherapie
- Patient*innenrelevante Endpunkte und Evidenzlücken früh mitdenken
- Preisverhandlung mit GKV-Spitzenverband
- Klinische Entwicklung auf spätere Erstattung und Versorgungspraxis ausrichten
Typische Dauer / Kostengrößenordnung [€]
Ca. 12 Monate
1 – 4 Millionen
Beispiel: CAR-T-Zelltherapie
Vertraglich geregelte Kostenerstattung der Behandlung mit Kymriah® durch Krankenkassen nach AMNOG-Bewertung
Ziel
Langfristige Überwachung von Sicherheit und Wirksamkeit bei Anwendung des Produkts
Wichtige Schritte
- Erstellung eines PV- / RMP- / Post-Authorisation-Plans
- Dieser beinhaltet u. a.: PV zur kontinuierlichen Erfassung und Bewertung von Nebenwirkungen, Langzeit-Follow-up zur Beobachtung der Patient*innen über einen längeren Zeitraum, RMP und regelmäßige Sicherheitsberichte
- Ergänzende Daten aus RWE-Registerstudien
Beteiligte Einrichtungen/ Institutionen/ Behörden
Ausführende Einrichtung:
Hersteller (z.B. akademische Einrichtungen, pharmazeutische Unternehmen, etc.), Pharmakovigilanz-Netzwerke, klinische Register, Gesundheitspersonal und Patient*innen
Entscheidungsträger:
EU: EMA
Genehmigung von Risikomanagementplänen und Festlegung von PASS und PAES)
(äq. USA: FDA)
Technologietransfer-Aspekte
- PV und RMP
- Registeranbindung
Sammlung und Integration von Real-World-Daten aus der klinischen Praxis - Datentransfer zur Kontinuierlichen Verbesserung der Therapie für Patient*innen
- Langzeit Aufrechterhaltung der Herstellung und Zurverfügungstellung der entwickelten Therapien
Regulatorische Aspekte
- PV und RMP
- Langzeit-Follow-up, Register, Real-World-Daten
- Überwachung später Risiken: z. B.: Persistenz, späte Toxizität, Zweitmalignome, Wirksamkeitsverlust
- PASS/PAES und regulatorische Auflagen erfüllen
- Nachzulassungsphase als Teil des ATMP-Entwicklungsmodells
Typische Dauer / Kostengrößenordnung [€]
5 – 15 Jahre
0,5 – 1 Million
Beispiel: CAR-T-Zelltherapie
Langzeitüberwachung zur Erfassung von Wirksamkeit und Sicherheit bei Patient*innen, die mit Kymriah® behandelt wurden